Джонни Кэш родился в семье фермеров Рэя и Кэрри Кэш. Через три года семья переезжает на северо-восток штата Арканзас в колонию Дайесс по агропрограмме Ф.Рузвельта. Им выделили для обработки почти 20 акров хлопка и других зерновых культур, и маленький Джей-Ар, именно так его звали в семье, с 5 лет работал рядом со своими родителями, братьями и сёстрами в поле.

Окончив школу в 1950 году, он покидает колонию и уезжает в Детройт в поисках работы, но устраивается на работу лишь на автозавод Понтиак в Мичигане. Немного проработав, вербуется в ВВС США и после подготовки в Техасе, где он знакомится со своей будущей женой Вивиан Либерто, его отправляют служить в Германию в город Ландсберг. Во время службы он организует свою первую группу The Landsberg Barbarians.

По окончании военной службы в 1954 году Джон женится на Вивиан, и молодые переезжают в Мемфис. Джон меняет много работ, но настойчиво ходит на прослушивания в студию Сэма Филлипса Sun Records. Ему отказывают в сольной записи, и тогда он находит единомышленников и создает The Tennessee Three. И хотя их дебютный сингл Hey Porter не попал в чарты, Филлипс заключает с ними контракт, и с 1955 года бэнд активно начинает гастролировать и записываться.

Все концерты Кэш начинал со ставшей ритуальной короткой фразы «Здравствуйте. Я — Джонни Кэш». Одними из первых хитов на Sun Records были «Folsom Prison Blues» и «I Walk The Line» — именно они принесли Кэшу общенациональную известность. В 1957 году Кэш переходит с Sun Records на Columbia Records.

Джонни Кэш был одним из самых успешных исполнителей в истории кантри — у него продано более 50-ти миллионов копий альбомов. Между тем многие его записи, — например «Folsom Prison Blues» — стали классикой пограничного стиля рокабилли.

С начала 1960-х годов у Кэша стала развиваться устойчивая привязанность к наркотикам и алкоголю. В 1968-м году Кэш развёлся со своей первой женой и женился на Джун Картер, певице из семьи Картеров, кантри-исполнителей, с которой они вместе выступали на концертах и записывали песни. В 1968 году Кэш выпустил один из своих самых удачных альбомов — «Johnny Cash At Folsom Prison», записанный с концерта в тюрьме (следом вышел другой концертный альбом — «Johnny Cash At San Quentin», 1969). С 1969 по 1971 гг. у Кэша было своё телешоу на канале Эй-Би-Си.

В 1970-е гг. Кэш также записал ряд альбомов в стиле госпел и продолжал активно гастролировать, хотя его популярность стала снижаться. В 1986 году Кэш вернулся в студию Sun и вместе с Джерри Ли Льюисом, Карлом Перкинсом и Роем Орбисоном — коллегами по лейблу в 50-е гг. — записал альбом «Class Of '55» (интересно отметить, что ещё в декабре 1956 года Кэш также чуть было не принял участие в той же студии в совместном джем-сейшне Элвиса Пресли, Карла Перкинса и Джери Ли Льюиса).

В последние годы Кэш сошёлся с Риком Рубином и под его руководством записал ряд сильных акустических альбомов, вышедших в серии под названием «American» в 1994—2006 гг. (последним хитом Кэша стала кавер-версия «Hurt» Nine Inch Nails). Он также исполнил заключительную композицию на альбоме «Zooropa» ирландской группы U2.

Кэш умер 12 сентября 2003 от диабета, спустя 4 месяца после смерти его жены Джун Картер.

В 2005 году на экраны вышел художественно-биографический фильм «Переступить черту» об отношениях Кэша (в исполнении Хоакина Феникса) и Джун Картер (Риз Уизерспун). Фильм получил 3 премии «Золотой глобус» и одну премию «Оскар».

26 февраля 2010 года, к 78-й годовщине Джонни Кэша, Рик Рубин выпускает последний, посмертный альбом American VI: Ain’t No Grave — заключительную часть серии «American», названную критиками наиболее достойным завершением шеститомника.